Régulation du signal par les endocannabinoïdes

Comment l'activation des CB1 par les cannabinoïdes diminue la transmission du signal entre 2 neurones ?

      Nos comportements sont le résultat de la communication entre les organes (percevant l'environnement externe via les sens et l'environnement interne) et le cerveau. C'est dans ce dernier que se situent les récepteurs CB1 et leur expression va moduler notre perception de l'environnement (dû à leur localisation sur les régions du cortex visuel, olfactif...). Les CB1 vont ainsi moduler les échanges entre les différentes régions du cerveau ce qui va réguler notre comportement.

1) Les endocannabinoïdes inhibent la neurotransmission

Les endocannabinoïdes (composés lipidiques) sont des molécules endogènes ayant la capacité de se fixer aux récepteurs cannabinoïdes (CB1 et CB2). Dans le cerveau, ils jouent un rôle de neuromodulateur car ils vont être libérés par les neurones et agir sur d'autres neurones afin de les réguler. A la différence des neurotransmetteurs classiques qui sont libérés par des neurones pré-synaptiques et se fixent sur les neurones post-synaptiques, les endocannabinoïdes font chemin inverse c'est-à-dire qu'ils sont synthétisés et libérés dans le milieu extracellulaire par les neurones post-synaptiques et vont se fixer sur les neurones pré-synaptiques. En effet, c'est dans les neurones pré-synaptiques que leurs récepteurs, les CB1, sont présents. Ils ont un transport rétrograde. Leur fixation sur les CB1 entraine l’activation de cascades moléculaires qui vont avoir pour effet d’inhiber la transmission d’information entre 2 neurones. En particulier, ils inhibent la libération d’autres neurotransmetteurs tels que le glutamate (neurotransmetteur excitateur : activation des neurones post-synaptiques) ou le GABA (neurotransmetteur excitateur : inhibition des neurones post-synaptiques). Dans le 1er cas, l’activation par les endocannabinoïdes des CB1 présents dans les neurones libérant du glutamate va diminuer leur libération. La diminution du neurotransmetteur excitateur entraine une diminution de l’activité du neurone post-synaptique. Dans le 2eme cas, l’activation par les endocannabinoïdes des CB1 présents sur les neurones libérant du GABA va diminuer leur libération. On réduit le messager inhibiteur, il y aura levée de l’inhibition et le neurone post-synaptique sera plus actif.
 

Synapse sous l'effet de cannabis

       Dans le cerveau, on trouve un nombre important de récepteurs CB1 au niveau des neurones GABAergiques (inhibiteurs) et dans une moindre mesure dans les neurones glutamergiques (excitateurs). Mais il existe des exceptions, comme dans le bulbe olfactif où les récepteurs CB1 se situent sur les neurones glutamatergiques.

De plus, les endocannabinoïdes peuvent influencer l’action d'autres neurotransmetteurs comme la glycine, la sérotonine ou encore la dopamine (par exemple l’inhibition de la sérotonine diminue les nausées et les vomissements).



2) Et pour les cannabinoïdes exogènes tel que le THC, comment ça marche ?

Les exocannabinoïdes ingérés vont se diffuser dans notre corps et pénétrer jusque dans le cerveau. Quand ils vont trouvés leurs cibles, les récepteurs CB1, ils vont avoir les mêmes effets que les endocannabinoïdes qui sont d’inhiber la transmission synaptique. Les endocannabinoïdes que l'on retrouve en plus grande quantité sont : l’anandamide (le plus efficace) et le 2-AG (un ester de l’acide arachidonique). 

      Des observations au microscope électronique ont permis de mettre en évidence la présence des récepteurs CB1 sur la membrane des neurones présynaptiques. De plus, à l’aide de modèles génétiques, on peut supprimer les récepteurs CB1 sur des cellules précises et en observer les effets. Grâce à une étude (Unité Inserm 862 NeuroCentre Magendie, 2010), des chercheurs ont pu révéler que la perte des récepteurs CB1 situés sur les neurones excitateurs (présents en petit nombre) entraîne une réduction de la prise alimentaire et qu’à l’inverse, une perte du grand nombre de ces récepteurs situés sur les neurones inhibiteurs déclenche une augmentation de la prise alimentaire. 

Cascade de signalisation :

Les endocannabinoïdes ont la capacité d’agir comme des messagers neuronaux rétrogrades. Ils peuvent activer les récepteurs et donc modifier de multiples voies de transduction du signal et de l’information. Leur mode de production les différencie des neurotransmetteurs classiques. En effet, à la différence de ces derniers, les endocannabinoïdes sont synthétisés sur demande dans les neurones et les astrocytes après la stimulation de différents récepteurs. Étant donné leur nature lipidique, ils ne sont pas stockés dans des vésicules synaptiques et peuvent donc être librement diffusés après leur production.

La transduction du signal entraîne une cascade de signalisation qui inclut, la plupart du temps, la variation de la concentration intracellulaire de molécules intermédiaires appelées messagers secondaires. L’action des endocannabinoïdes se porte essentiellement sur trois voies de signalisation intracellulaire : la modulation de l’adénylate cyclase, la modulation de la perméabilité de certains canaux ioniques et l’activation de la voie des protéines kinases activées par des agents mitogènes (MAP kinases).

Par exemple : la liaison d’un ligand sur le récepteur CB1 entraîne une activation de la protéine G associée. Les CB1 sont couplés aux proteines G inhibitrices c’est-à-dire qu’elles inhibent l’activité de l’adenylate cyclase. Il y aura alors diminution de la production AMPc (messager secondaire) et diminution de l’activité kinase de la PKA.

De plus, les protéines G vont inhiber les canaux au Ca²⁺ qui provoquent en temps normal la libération des neurotransmetteurs. Il y aura donc une diminution de la libération des neurotransmetteurs dans les cellules présynaptique ayant leur CB1 activés.

Les récepteurs CB 1 sont particulièrement présents au niveau des terminaisons présynaptiques. Leur activation par les endocannabinoïdes empêche le fonctionnement de différents canaux calciques et modifie quelques canaux potassiques se trouvant aussi bien sur les corps cellulaires que sur les prolongements axonaux. Cela a pour effet de diminuer la libération des neurotransmetteurs, une réduction de la fréquence de décharge neuronale qui entraîne une mise au repos, donc une absence d’effets neurotoxiques des neurones exprimants le CB1.

Mais attention, même si une activation des récepteurs CB1 a pour résultat une inhibition de l’activité de certains neurones, on ne peut pas dire que les cannabinoïdes soient des inhibiteurs. En effet, ils peuvent provoquer l’excitation de certains neurones en inhibant  des voies inhibitrices. 

Cascade de signalisation

       Dans le cervelet, la signalisation rétrograde des endocannabinoïdes modifie des synapses excitatrices glutamatergiques. De plus, ils ont la capacité de diffuser au-delà des synapses glutamatergiques (lieux de leur synthèse) pour agir sur les synapses environnantes. Ils modifient la plasticité synaptique à long terme (modulation de l’efficacité des connexions synaptiques par leur propre activité).

Conclusion :

Grâce à leur mode de synthèse sur commande et à leurs propriétés chimiques spécifiques, les endocannabinoïdes ont la capacité d’opérer à contre-courant de la transmission synaptique afin de moduler de manière plus ou moins durable la libération de neurotransmetteurs. Ce sont donc des messagers rétrogrades agissant suite à une dépolarisation postsynaptique. 



Sources :

- Venance Revue 2004 Le système endocannabinoïde central
- http://www.erudit.org/revue/ms/2004/v20/n1/007520ar.html?vue=figtab&origine=integral&imID=im2&formatimg=imPlGr
- http://www.nature.com/neuro/journal/v17/n3/full/nn.3647.html
- www.stop-cannabis.ch